Участие нейропептида орексина А в механизмах подкрепления, активируемых психостимуляторами

Лебедев А. А., Шумилов Е. Г., Смирнов А. А., Тиссен И. Ю., Роик Р. О., Бычков Е. Р., Шабанов П. Д.

В последние годы было показано, что нейропептиды гипоталамуса орексины участвуют в механизмах подкрепления и пищевого поведения. В работе исследовали роль рецепторов орексина А (OX1R) ядра ложа конечной полоски (BNST) для реализации механизмов подкрепления и зависимости от психостимуляторов (на примере фенамина) у крыс. В латеральное ядро гипоталамуса крысам самцам Вистар вживляли электроды, канюли вживляли в боковой желудочек или в BNST. Впоследствии крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга в фиксированном режиме. Антагонист рецепторов орексина А SB-408124 вводили в объёме 1 мкг/мкл в течение 1 мин в BNST или 5 мкг/5 мкл в течение 1 мин в левый желудочек мозга. Фенамин (1 мг/кг в/бр) на 32% повышал частоту и на 28% снижал порог реакции самостимуляции латерального гипоталамуса. SB-408124 не изменял параметры реакции самостимуляции как при введении в желудочек мозга, так и при введении в BNST. В то же время SB-408124 при введении в BNST блокировал вызванное фенамином повышение частоты с 32% до 5% и снижение порога самостимуляции латерального гипоталамуса с 18% до 12%. SB-408124, вводимый в желудочки мозга, проявлял антагонизм с фенамином, вдвое снижая показатели реакции самостимуляции, им активируемой. BNST относится к структурам расширенной миндалины (extended amygdala), участвующей в регуляции эмоционального поведения. Блокируя рецепторы орексина А, можно снижать подкрепляющие свойства наркогенов психостимулирующего типа, что важно для разработки средств биологической профилактики злоупотребления психостимуляторами.

Ключевые слова: ядро ложа конечной полоски, реакция самостимуляции, расширенная миндалина, подкрепление, орексин А, антагонисты орексина, SB-408124

Раздел: Биологические аспекты наркологии

Neuropeptide orexin A participates in psychostimulant-induced mechanisms of reinforcement

The orexin family of hypothalamic neuropeptides was shown to participate in reinforcement mechanisms relevant to both food and drug reward. In the paper, the role of orexin A receptors (OX1R) of the bed nucleus of stria terminalis (BNST) in reinforcement mechanisms and dependence from psychostimulants like amphetamine was studied in rats. The adult male Wistar rats were implanted with stimulating electrodes to the lateral hypothalamus. Simultaneously, the microcanules were implanted into the BNST to inject the OX1R antagonist SB-408124. SB-408124 (Sigma, USA) was dissolved in distilled water and injected into the BNST (1  g/1  l in volume for each injection within 1 minute) or intraventricularly (iv) 5 µg/5  l for 1 minute. The rats were trained to perform intracranial self-stimulation in the Skinner box using fixed ratio regimen, and then the effects of the OX1R selective antagonist SB-408124 on brain stimulation-reward (BSR) were measured as changing of BSR threshold and BSR frequency. In our experiments, amphetamine (1 mg/kg ip) enhanced the BSR frequency by 32% and reduced BSR threshold by 28% demonstrating a typical stimulating effect. SB-408124 injected iv or into the BNST had no effect on self-stimulation of the lateral hypothalamus. SB-408124 administered into the BNST attenuated amphetamine self-stimulation from +32% till +5% and reduction of BSR threshold from 18% till 12%. SB-408124 injected iv 2-fold decreased self-stimulation indexes activated with amphetamine. BNST is one of the extended amygdala system structures, regulating emotional behavior. If we block OX1R in the BNST we can reduce reinforcing properties of narcogenics of psychostimulant type that is very important in searching drugs to prevent psychostimulants abuse.

Key words: bed nucleus of stria terminalis, self-stimulation, extended amygdala, reinforcement, orexin A, orexin antagonists, SB-408124