Застрожин М. С., Антоненко А. П., Сорокин А. С., Гришина Е. А., Рыжикова К. А., Шипицын В. В., Иванов А. В., Скрябин В. Ю., Савченко Л. М., Копоров С. Г., Брюн Е. А., Сычев Д. А. |
Введение. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) используется в терапии тревожных расстройств у больных с алкогольной зависимостью. Однако терапия феназепамом нередко оказывается неэффективной, а у части пациентов развиваются дозозависимые нежелательные лекарственные реакции (НЛР): выраженная седация, головокружение, головная боль, диспепсия, падения и др., что снижает эффективность терапии данной категории больных. Несмотря на популярность феназепама в качестве анксиолитического лекарственного средства, в настоящее время отсутствуют точные данные о его биотрансформации, а также о влиянии полиморфизма того или иного гена на эффективность и безопасность бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов.
Цель. Изучение влияния активности CYP3A на показатели эффективности и безопасности феназепама у пациентов с тревожными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, с целью выработки алгоритмов оптимизации терапии феназепамом для снижения риска фармакорезистентности и развития дозозависимых НЛР.
Методы. Исследование проведено на 175 русских пациентах, страдающих алкогольной зависимостью. Пациенты с целью терапии тревожного расстройства в течение 5 дней получали бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) в таблетированной форме в дозировке 4,0 [2,0; 6,0] мг/сут. Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась с помощью психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР: Пенсильванской шкалы патологического влечения, визуально-аналоговой шкалы оценки влечения к алкоголю, шкалы общего клинического впечатления, госпитальной шкалы тревоги и депрессии, шкалы тревоги Гамильтона, шкалы оценки побочного действия. Оценку активности изоферментов подсемейства CYP3A проводили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ с МС/МС) по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита – отношение 6-b-гидроксикортизол (6-b-HC)/кортизол.
Результаты. Была получена статистически значимая слабая обратная корреляция между уровнем метаболического отношения и показателем эффективности (для шкалы тревоги Гамильтона HAMA r = – 0,399, p < 0,05). Связь с разницей по шкале UKU отсутствовала (r = 0,04, p > 0,05). Также были получены статистически значимые различия в показателе эффективности у пациентов с разными генотипами по CYP3A5 6986A>G на 3-й день: (GG) 4,0 [3,0; 5,2], (GA) 6,0 [5,0; 7,0], p<0,001, и на 5-й день: (GG) 3,0 [1,0; 4,0], (GA) 5,0 [4,0; 6,0], p<0,001. Баллы по шкале UKU, с помощью которой оценивалась безопасность, также различались: на 3-й день – (GG) 4,0 [3,0; 4,0], (GA) 3,0 [2,0; 3,0], p<0,001, на 5-й день – (GG) 9,0 [9,0; 10,0], (GA) 6,0 [6,0; 7,0], p<0,001.
Заключение. Таким образом, было продемонстрировано влияние активности CYP3A, оцененной по отношению концентраций эндогенного субстрата кортизола и его метаболита – 6-бета-гидроксикортизола, на показатель эффективности терапии феназепамом. Данное влияние было также показано с использованием результатов генотипирования. Это необходимо учитывать при назначении феназепама таким пациентам с целью снижения риска фармакорезистентности.
DOI: 10.25557/1682-8313.2018.11.28-36 |
