Ген Р-гликопротеина ABCB1 как предиктор безопасности феназепама: исследование полиморфных вариантов 1236C>T и 2677G>T.

Иващенко Д. В., Темирбулатов И. И., Созаева Ж. А., Пименова Ю. А., Гришина Е. А., Застрожин М. С., Савченко Л. М., Брюн Е. А., Сычев Д. А.

Введение. Р-гликопротеин ограничивает адсорбцию ксенобиотиков из просвета кишечника и ограничивает их проникновение через гематотканевые барьеры. Этот белок кодируется геном ABCB1 или MDR1 (multidrug resistance gene), который имеет полиморфизмы, влияющие на фармакокинетику препаратов субстратов р-гликопротеина. Отечественный бензодиазепиновый транквилизатор бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам) – субстрат изофермента CYP3A4. Субстраты CYP3A4 и р-гликопротеина сходны. Следовательно, полиморфизмы гена ABCB1 могут быть сопряжены с изменением концентрации феназепама в крови и головном мозге, а следовательно – с изменением его переносимости. Цель: изучить ассоциации полиморфизмов 1236C>T и 2677G>T гена ABCB1 на безопасность бромдигидрохлоренилбензодиазепина (феназепама) у больных с синдромом отмены алкоголя (СОА). Методы. В исследование было включено 102 пациента с диагнозом неосложненного СОА (F10.30 по МКБ-10). Все пациенты наблюдались 6 суток, в течение которых принимали феназепам. 38 пациентов дополнительно принимали паглюферал и/или карбамазепин. Для генотипирования с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени у каждого пациента было взято 5 мл венозной крови. Определялось носительство полиморфных вариантов 1236C>T и 2677G>T гена ABCB1. В течение наблюдения оценивалась безопасность проводимой терапии при помощи Шкалы оценки нежелательных эффектов UKU. Для анализа полученной информации использовался программный пакет IBM SPSS Statistics 21.0. Результаты. Гомозиготы TT полиморфизма ABCB1 1236C>T реже отмечали снижение концентрации внимания (р=0,065). Также было выявлено, что у гомозигот TT полиморфизма ABCB1 2677G>T чаще встречались "Нарушения аккомодации глаз" (р=0.053) и "Фоточувствительность" (р=0,054). Было выявлено, что гомозиготы по "диким" аллелям чаще отмечали субъективное ощущение любых нежелательных побочных реакций (НПР). При оценке степени выраженности НПР по мнению пациента носители полиморфного варианта Т обоих полиморфизмов как в целом меньше отмечали НПР, так и "средней" степени выраженности среди них встречено меньше. Анализ степени выраженности отдельных НПР в зависимости от носительства полиморфных вариантов ABCB1 1236C>T и 2677G>T в подгруппе "Монотерапия феназепамом" не выявил значимых ассоциаций. Выводы. Мы не выявили однонаправленных тенденций ухудшения переносимости феназепама в зависимости от генотипа. Тем не менее, выявленные нами статистически значимые ассоциации полиморфизмов 1236C>T и 2677G>T с некоторыми НПР говорят о том, что наша гипотеза, о влиянии полиморфизмов ABCB1 на фармакокинетику бензодиазепиновых транквилизаторов, может быть верна, и подчеркивают необходимость продолжения исследований.

Ключевые слова: гликопротеин P, ген ABCB1, полиморфизм, феназепам, предикторы безопасности

Раздел: Биологические аспекты наркологии