Скрябин В. Ю., Застрожин М. С., Гришина Е. А., Рыжикова К. А., Шипицын В. В., Копоров С. Г., Барна И. В., Галактионова Т. Е., Иванов А. В., Санникова Н. В., Шарова Е. В., Сорокин А. С., Брюн Е. А., Сычев Д. А. |
Введение. Диазепам является одним из наиболее часто назначаемых транквилизаторов при лечении синдрома отмены алкоголя, протекающего с аффектом тревоги, страха и эмоциональной напряжённости. Однако терапия диазепамом нередко оказывается неэффективной, а у части пациентов развиваются дозозависимые нежелательные лекарственные реакции (НЛР): головокружение, сонливость, замедление реакции, снижение психической и двигательной активности, мышечная слабость, атаксия, диспепсия и др., что снижает эффективность терапии данной категории больных. Несмотря на популярность диазепама в качестве седативного и анксиолитического лекарственного средства, в настоящее время отсутствуют точные данные о влиянии полиморфизма того или иного гена на эффективность и безопасность терапии диазепамом.
Цель: изучение влияния активности изоферментов подсемейства CYP3A на показатели эффективности и безопасности диазепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя, с целью выработки алгоритмов оптимизации терапии диазепамом для снижения риска развития дозозависимых НЛР и фармакорезистентности.
Методы. Исследование проведено на 30 русских пациентах мужского пола с установленным диагнозом синдрома отмены алкоголя. Пациенты с целью терапии аффекта тревоги, страха и эмоциональной напряжённости в рамках синдрома отмены алкоголя получали в течение 5 дней диазепам в форме раствора для внутримышечных и внутривенных инъекций в дозировке 30 мг/сут. Генотипирование производилось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась с помощью психометрических шкал и шкал оценки выраженности НЛР: международной шкалы оценки тяжести синдрома отмены алкоголя "CIWA-Ar", визуально-аналоговой шкалы оценки влечения к алкоголю, шкалы оценки побочного действия. Оценку активности изоферментов подсемейства CYP3A проводили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ с МС/МС) по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита – отношение 6-бетигидроксикортизол (6-β-HC) / кортизол.
Результаты. Были установлены различия в показателе эффективности терапии у пациентов с разными генотипами CYP3A4 по полиморфному маркеру C>T intron 6 (rs35599367): (CC) – 9,0 [-13,0; – 5,0], (CT+TT) – 13,5 [-15,0; – 10,0], p=0,014. Баллы по шкале UKU, с помощью которой оценивалась безопасность, также различались: (CC) 7,5 [6,0; 11,0], (CT+TT) 11,0 [8,0; 12,0], p=0,003. Данные генотипирования частично подтверждаются результатами фенотипирования, учитывающего возможные отклонения в активности изоферментов подсемейства CYP3A, оцененной по отношению концентраций эндогенных субстратов данных изоферментов и их метаболитов, ввиду наличия сопутствующих поражений печени у пациентов.
Заключение. Таким образом, было продемонстрировано влияние активности CYP3A, оцененной по отношению концентраций эндогенного субстрата кортизола и его метаболита – 6-бета-гидроксикортизола, на показатель эффективности терапии диазепамом. Данное влияние было также показано с использованием результатов генотипирования. Это необходимо учитывать при назначении данного ЛС таким пациентам с целью снижения риска фармакорезистентности. |
Ключевые слова: фармакогенетика, бензодиазепины, диазепам, биотрансформация, персонализированная медицина, CYP3A, синдром отмены алкоголя. |
